諾和諾德宣布司美格魯肽阿爾茲海默病臨床失敗 勇闖“死亡谷”的中國藥企越來越多，能否破局？

每經記者｜林姿辰    每經編輯｜魏官紅    

被稱為醫藥研發“死亡谷”的阿爾茨海默病（AD），有何魔力？

11月24日晚間，丹麥制藥巨頭諾和諾德宣布，針對司美格魯肽治療阿爾茨海默病的兩項大型Ⅲ期試驗均未達到主要目標；而在不久前，中國藥企綠葉制藥宣布，公司自研的LY03017已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）許可開展臨床試驗，其中的一項適應證與阿爾茨海默病有關。

這并不是個例。上周，康方生物自研的AK152獲批臨床，用于治療阿爾茨海默病，成為國內首個進入臨床階段的AD雙抗藥物；恒瑞醫藥的SHR-1707，作為國內首個自研抗Aβ單抗，已經進入Ⅱ期臨床階段；先通醫藥、原子高科等致力于AD早期診斷的藥企研發也在路上。

一方面，跨國藥企在AD藥物研發和商業化的道路上屢次受挫；另一方面，中國藥企對這一領域的研發熱情日益高漲。后者有希望成為全球AD治療領域的新破局者嗎？

中國阿爾茨海默病藥物研發數量位居全球第二

11月24日，諾和諾德公布了口服GLP-1藥物司美格魯肽（Semaglutide）針對早期阿爾茨海默病患者進行的Evoke和Evoke+三期試驗的頂線結果，兩項實驗均未證實司美格魯肽在減緩阿爾茨海默病進展方面優于安慰劑。

受此消息影響，公司美股盤前直線下挫，而最近剛擠進“萬億美元市值俱樂部”的禮來，因為同樣擁有GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）類藥物，且在阿爾茨海默病領域有所布局，盤前股價一度跌超5%。

此前，輝瑞、羅氏、強生、渤健等跨國藥企，均有在阿爾茨海默病領域折戟的經歷，其根本原因在于阿爾茨海默病的病因和發病機制仍未明確，即便主流的Aβ與tau蛋白異常假說也屢遭質疑。

不同作用機制分類的AD藥物在各研究階段的數量

圖片來源：《阿爾茨海默病在研藥物管線全景2025》截圖

在跨國藥企中，渤健和禮來一直是神經疾病藥物研發領域的領頭羊，但雙方都在2025年砍掉了阿爾茨海默病的研發管線，前者砍掉的BIIB113項目是一款旨在通過阻止tau蛋白聚集，治療早期阿爾茨海默病的口服小分子藥物，禮來砍掉的LY3372689，同樣是一款口服抗tau藥物，去年8月，公司宣布該藥物在治療早期癥狀性AD的Ⅱ期研究中失敗。

與此形成對比的是，中國藥企在AD領域熱情高漲。去年，智慧芽全球新藥數據庫顯示，中國針對AD適應證藥物研發的數量僅次于美國，排在第二位。

據《每日經濟新聞》記者統計，截至目前，中國原創AD在研藥物包括恒瑞醫藥的SHR-1707（抗Aβ單克隆抗體）、康方生物的AK152（靶向Aβ和BBB高表達受體的雙特異性抗體）、綠葉制藥的LY03017（5-HT2AR反向激動劑/5-HT2CR拮抗劑）、深圳理工大學的BrAD-R13片（口服TrkB受體激動劑）、卓凱生物的50561片（Rac1抑制劑）等。

近年獲批新藥銷售不及預期，中國藥企布局為何增多？

盡管中國藥企對AD藥物的研發熱情有所升溫，但跨國藥企得益于多年積累，仍掌握著全球AD藥物市場。

根據2022年5月發表于《中國合理用藥探索》的文章《阿爾茨海默病的發病機制和藥物研發進展》，全球獲批上市的AD原創藥物幾乎來自外國藥企，僅甘露特納一款由中國藥企研發、獲國家藥品監督管理局（NMPA）“全球首批”。今年6月，甘露特納傳出停產的消息。

截至2022年，獲批上市的AD藥物匯總

圖片來源：《阿爾茨海默病的發病機制和藥物研發進展》截圖

記者注：由于兩個3期臨床試驗結果互相矛盾，臨床獲益并不明確，阿杜那單抗于2024年1月31日退出了AD治療的舞臺。另外，衛材/渤健聯合研發的侖卡奈單抗（Lecanemab）、禮來的多奈單抗（Donanemab）分別于2023年和2024年在美獲批，這是全球“唯二”獲批的治療Aβ抗體藥物。

實際上，跨國藥企的幾款AD新藥戰績不佳。去年3月，衛材公司預期侖卡奈單抗在2027財年的銷售額約為5000億日元（約33.3億美元），但最新預期為2500億日元到2800億日元（約合16.65億美元至18.65億美元）；而禮來的多奈單抗遭到英國醫保監管機構拒絕，原因是監管機構認為該藥物的益處太小，不足以證明其價格合理。

在此背景下，國內藥企的研發信心源于何處？11月24日，綠葉制藥方面接受了《每日經濟新聞》記者采訪，在公司看來，有臨床需求和技術進步兩方面原因在推動。

一方面，當前AD診療技術已顯著成熟，生物標志物檢測（如腦脊液Aβ、tau蛋白）、多模態醫學影像（如PET-CT、MRI）與標準化臨床癥狀量表（如MMSE、NPI）的結合，大幅提升了AD的診斷精準度，已從技術層面緩解了行業性診斷難題。

另一方面，AD領域內有龐大且未被滿足的剛性需求。以公司布局的ADP（阿爾茨海默病精神病性障礙）為例，25%至50%的阿爾茨海默病患者會在疾病病程中出現該精神癥狀，但目前該領域沒有獲批藥物。公司日前發布的公告顯示，FDA豁免了LY03017在1期臨床試驗中單次給藥劑量遞增（SAD）試驗環節，該藥物后續可直接啟動多次給藥劑量遞增（MAD）以及后續的臨床試驗。

不過，記者注意到，綠葉制藥在國內、美國開展的臨床試驗，后續可能不只針對ADP這一個適應證，而是同步推進ADP、帕金森病精神病性障礙（PDP）、精神分裂癥陰性癥狀（NSS）三個適應證的研究。在排序上，公司方面表示，將基于臨床進展動態優化推進節奏。

封面圖片來源：圖片來源：視覺中國-VCG211322973159