掘金創新藥｜貝達藥業口服小分子PD-L1抑制劑獲批臨床 博銳生物遞交首個生物創新藥上市申請

每經記者｜陳星    每經編輯｜魏官紅    

《掘金創新藥》由每日經濟新聞聯合藥渡數據共同推出，旨在解讀新藥研發進展與趨勢，剖析產品競爭力與市場前景，洞察醫藥資本脈絡，見證醫藥產業高質量發展。

根據藥渡數據，2022年1月10日至16日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）共收到14家上市公司（含上市公司控股公司）提交的16個化學新藥、治療用生物制品新藥申請。

一周新藥申請

上市公司方面，綠葉制藥（02186.HK）提交1個臨床申請和1個生產申請；海正藥業（600267.SH）旗下博銳生物和海正生物各提交1個生產申請。

百奧泰(688177.SH)、石藥集團(01093.HK)、樂普醫療(300003.SZ)旗下樂普醫藥、加科思(01167.HK)、東陽光藥(01558.HK)、康方生物(09926.HK)、三生國健(688336.SH)、藥明巨諾(02126.HK)各提交1個臨床申請；我武生物(300357.SZ)、科倫藥業(002422.SZ)、貝達藥業(300558.SZ)、中國生物制藥（01177.HK)旗下正大天晴各提交1個生產申請。

一周熱評：

1.貝達藥業口服小分子PD-L1抑制劑獲批臨床 PD-L1“扎堆”劑型創新

1月16日，貝達藥業公告稱，公司申報的BPI-371153膠囊擬用于晚期或轉移性實體瘤或復發/難治性淋巴瘤患者治療的藥品臨床試驗已獲得臨床試驗批準通知書。

BPI-371153為貝達藥業自主研發的口服小分子PD-L1抑制劑。貝達藥業在公告中稱，相較于PD-1/PD-L1抗體類藥物，口服小分子PD-L1抑制劑可能具有相似的臨床益處，且服用方便、生產成本更低、藥物可及性亦大幅改善。截至目前，全球尚無小分子PD-L1抑制劑獲批上市，BPI-371153屬于“境內外均未上市的創新藥”。

行業洞察：

給藥方式的更新或意味著PD-L1藥物的競爭已經進入“下一階段”。

藥渡數據顯示，截至目前，國內共有12款PD-1/PD-L1上市，其中包括6款國產PD-1、2款國產PD-L1（康寧杰瑞的恩沃利單抗和基石藥業的舒格利單抗）、2款進口PD-1和2款進口PD-L1（羅氏的阿替利珠單抗和阿斯利康的度伐利尤單抗）。處于申請上市階段的有6款，包括兆科藥業的首克注利單抗、科倫藥業的泰特利單抗及恒瑞醫藥的阿得貝利單抗。處于臨床一、二、三期的藥物分別有60款、44款和17款，且覆蓋單抗、雙/多抗、小分子等多種分子類型。從上市和申報數據來看，國產PD-L1進入密集收獲期。

值得注意的是，除了適應癥有所區隔，現有的PD-L1抑制劑已經開始注重從給藥方式上尋求差異化。以康寧杰瑞恩沃利單抗為例，其采用皮下注射方式給藥，相較于傳統的靜脈滴注式給藥更具有安全性和依從性優勢。

而BPI-371153則是以口服方式給藥，稱得上是這款PD-L1抑制劑的差異之處。券商研究報告顯示，PD-L1抑制劑口服給藥的方式有三大優勢。包括給藥方便不用去醫院進行注射給藥；可與其他口服抗腫瘤藥物聯合用藥，構成全口服治療方案；能及時調整給藥劑量，管理免疫相關不良事件。同時，口服劑型有利于更好地控制藥物生產成本。

但劑型的創新已是PD-L1廠家都看見的一個差異化方向。除貝達藥業外，紅日藥業、再極醫藥和阿諾醫藥均有口服小分子PD-L1抑制劑的臨床試驗獲批或申報。其中，紅日藥業的艾姆地芬已于2020年4月開展臨床，是國內首個獲得臨床試驗批準的口服PD-L1小分子抑制劑，目前正在開展臨床實驗。再極醫藥口服PD-L1抑制劑MAX-10181片在2021年初在國內獲批臨床，用于晚期實體瘤。阿諾生物的AN4005也已獲批臨床。

公司點評：

PD-L1“內卷”的態勢明顯。貝達藥業的“前輩們”康寧杰瑞、基石藥業等均選擇了聯合外部企業推進PD-L1產品的商業化。

以康寧杰瑞為例，其恩沃利單抗在中國大陸注冊上市后的獨家商業推廣由先聲藥業負責。在治療包括乙型肝炎在內的所有病毒性疾病開發和商業化權利則全部授予歌禮制藥，后者將支付首付款、開發、注冊、商業化里程碑付款及約15%至20%的梯度銷售額分成。

基石藥業早在2020年分別以最高4.8億美元（包括2億美元股權投資及2.8億美元里程碑付款）和13億美元（包括1.5億美元首付款及11.5億美元里程碑付款）的價格，將舒格利單抗的海內外權益分別出讓給了輝瑞和EQRx。這也意味著基石藥業未來將不會直接參與舒格利單抗的銷售活動。

而貝達藥業目前并未公布其口服小分子PD-L1抑制劑的商業化計劃，但在PD-L1競爭態勢直追PD-1的背景下，部分企業選擇讓渡商業權益提前收回研發成本。《掘金創新藥》研究員認為，雖然口服PD-L1抑制劑在給藥方式方面存在差異化，但PD-L1抑制劑競爭有邁向白熱化階段的趨勢，給藥方式的創新包括口服劑型的研發均在進行中。貝達藥業的BPI-371153上市后，能在給藥方式的創新上擁有多少先發優勢，還有待商榷。

但貝達藥業與部分還未有產品上市的創新藥研發企業不同的是，其目前已經有產品在售。2018年至2020年，貝達藥業營收分別達到12.24億元、15.54億元、18.70億元，凈利潤分別達到1.67億元、2.31億元、6.06億元。作為填補國內自主研發癌癥靶向藥物領域長期空白的非小細胞肺癌（NSCLC）治療藥物，小分子靶向抗癌藥鹽酸埃克替尼為其營收貢獻超9成。

但在納入集采和競品仿制藥先后上市的背景下，貝達藥業也急需打造新的業績增長點。

2.博銳生物首個生物創新藥申報上市  同靶點藥物利妥昔單抗上市多年

1月11日，CDE官網顯示，海正藥業控股子公司博銳生物自主研發的1類創新型CD20單抗澤貝妥單抗（HS006，商品名：安瑞昔）用于初治CD20陽性彌漫大B細胞性淋巴瘤（DLBCL）適應癥上市申請獲受理。

公開資料顯示，DLBCL是起源于B淋巴細胞的一類存在較大異質性的惡性腫瘤，也是全球最常見的成人非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有NHL的30％~40％。

澤貝妥單抗是博銳生物申報上市的第5個產品，也是其首個申報上市的生物創新藥。

行業洞察：

目前國內上市的CD20單抗包括羅氏的利妥昔單抗、奧妥珠單抗以及諾華的奧法妥木單抗。復宏漢霖、信達生物的利妥昔單抗生物類似藥已獲批上市。神州細胞的利妥昔單抗生物類似藥目前處于申報上市階段。

作為治療淋巴瘤的基石類藥物，利妥昔單抗通常與化療藥物進行聯用對淋巴瘤患者產生療效。但由于利妥昔單抗原研藥在中國市場上市多年，并先后納入國家醫保目錄，加之仿制藥的陸續上市，利妥昔單抗在中國市場的降價幅度較大。而2020年，羅氏利妥昔單抗在國內的銷售額降幅超20%。目前，利妥昔單抗已經基本實現國產替代。

博銳生物澤貝妥單抗的臨床研究數據顯示，與美羅華（利妥昔單抗）相比，澤貝妥單抗具有不同的氨基酸序列和不同的結合表位。在體外生物學活性研究中表現出更強的ADCC活性；在人體藥代動力學研究中表現出更大的穩態分布容積和較低的血清藥物暴露水平；在人體藥效動力學研究中具有對B細胞更持久的清除作用和對CD3+/CD8+T細胞更持久的激活作用。

公司點評：

澤貝妥單抗是博銳生物獲得NMPA受理的第一個1類創新型生物藥上市申請，也是博銳生物繼安佰特（英夫利西單抗）、安健寧（阿達木單抗）、安佰諾（注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）、安舒正（托法替布）獲批上市后，第5個申請上市的產品。

目前，博銳生物共有10多個創新產品在臨床研究階段，涉及靶點包括PD-L1/TGF-β（BR102）、CD73（BR101）、Her2（HS022/HS627）、SIRPα（BR105）等。涉及的技術包括單抗、雙抗、三抗、ADC、融合蛋白。其中BR110是全球首個進入臨床的抗CD3/CD19/CD20三抗產品。

在免疫疾病領域，博銳生物是臨床獲批及上市藥物數量較多的生物制藥企業之一。而在免疫疾病領域，國內尚無標簽明確的代表性企業。而多位醫藥行業人士曾對記者表示，免疫疾病是未來潛力較大的疾病領域。但目前國內自免和腫瘤免疫市場用藥規模并不大。博銳生物CEO王海彬曾表示，在國內自身免疫疾病領域，患者仍較習慣使用小分子藥物和中藥，生物制劑使用比例較低。原因包括對生物制劑認識有待提高、生物制劑定價較高等原因。

據行業數據，2009年至2019年，免疫疾病藥物在Top100中占比由8%提升至27%，僅次腫瘤藥物。《掘金創新藥》研究員認為，蟬聯“藥王”地位多年的修美樂即免疫疾病藥物，隨著解決醫患認知、支付方式等掣肘，免疫藥物市場有望迎來大規模增長。

封面圖片來源：攝圖網-500514709