華海回應降血壓原料藥發現致癌物：為何中國召回公告晚于歐洲

每經編輯｜郭鑫

圖片來源：視覺中國

針對華海藥業纈沙坦原料藥中檢出含有致癌風險N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質一事，國家衛生健康委30日發布通告稱，各級各類醫療機構要按照國家藥監局要求，配合做好涉及的含華海藥業纈沙坦原料藥藥品召回工作。

衛健委稱，各級各類醫療機構在進行疾病診療時，不得使用涉及召回的含華海藥業纈沙坦原料藥藥品，可以使用其他不涉及召回的含纈沙坦原料藥藥品或者選擇其他藥物治療。在這個過程中，醫務人員要采取有效措施，保障醫療質量和安全。

衛健委表示，各級各類醫療機構配合召回以及停止使用涉及召回的含華海藥業纈沙坦原料藥藥品有關數據信息要及時向當地衛生計生行政部門和藥監部門報告。

醫政醫管局今日發布稱，要求各級各類醫療機構要按照國家藥監局要求，配合做好涉及的含華海藥業纈沙坦原料藥藥品召回工作。

華海回應：為何中國召回公告晚于歐洲？

7月30日，華海藥業發布纈沙坦原料藥事件進展公告稱，國內涉及使用公司纈沙坦原料藥的共有6家制劑企業，截至7月23日，公司已完成國內所有原料藥的召回工作。正在服用纈沙坦藥品的用藥人群一定不要擅自停藥，擅自停藥對于高血壓患者的風險更直接且嚴重。基于公司目前的調查，NDMA是按照現行注冊工藝生產過程中產生的意料之外的微量工藝雜質，經過對公司其他產品的排查，均未發現有NDMA雜質存在。

以下為浙江華海藥業股份有限公司關于纈沙坦原料藥的未知雜質中發現極微量基因毒性雜質的進展公告

公司分別于2018年7月7日、2018年7月9日、2018年7月13日、2018年7月16日、2018年7月20日和2018年7月24日刊登了《浙江華海藥業股份有限公司關于纈沙坦原料藥的未知雜質中發現極微量基因毒性雜質的公告》（臨2018-059號）、《浙江華海藥業股份有限公司關于纈沙坦原料藥的未知雜質中發現極微量基因毒性雜質的進展公告》（臨2018-061號、臨2018-064號、臨2018-065號、臨2018-068號）和《浙江華海藥業股份有限公司關于纈沙坦原料藥的未知雜質中發現極微量基因毒性雜質的澄清公告》（臨2018-069號）。

現公司就纈沙坦事件發生以來，公眾關心的問題作進一步說明如下：

一、纈沙坦原料藥和使用該原料藥生產的制劑為什么需要召回？

2018年6月15日，公司在對纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估的過程中，發現并檢定其中一未知雜質為亞硝基二甲胺（NDMA）。該雜質是纈沙坦原料藥在正常生產過程中，使用現行注冊工藝產生的微量雜質，公司生產工藝均經過相關國

家藥監部門批準，符合法規標準。根據相關科學文獻中基于動物實驗的數據顯示，該雜質含有基因毒性，但對人類致癌性證據有限。公司從防范風險的角度考慮，決定主動召回在國內外上市的纈沙坦原料藥，并與國內相關客戶共同決定主動召

回使用公司纈沙坦原料藥生產的在國內上市的纈沙坦制劑產品。

二、服用含有該雜質的制劑有何風險？需要采取什么措施？

纈沙坦制劑中該雜質含量極微，世界衛生組織（WHO）所屬機構國際癌癥研究機構（IARC）2017年10月27日公布的致癌物清單，將NDMA歸為2A類致癌物質，2A類是指在動物實驗中有相應數據支持，但對人類致癌性證據有限的物質。

2/4與NDMA同屬于2A類物質的共有81種，包括油炸食品中普遍存在的丙烯酰胺、溫度高于65度的飲料、紅肉等物質。此外，晝夜節律打亂的輪班工作也屬于2A類致癌風險行為。

雖然在非常高劑量的動物研究中發現NDMA可增加癌癥的發生率，但該雜質對人體的致癌性影響尚無充分數據支持。正在服用纈沙坦藥品的用藥人群一定不要擅自停藥，擅自停藥對于高血壓患者的風險更直接且嚴重。是否停藥或者換藥一定要聽從醫生指導，患者可以聯系醫生更換其他不涉及召回的纈沙坦藥品或者選擇其他藥物替代治療。

三、為什么中國和美國召回公告晚于歐洲？

在公司自主發現該雜質前，各國監管部門均未對該雜質制定可接受的控制限度標準。此事件發生后，公司主動與相關客戶及監管機構進行技術溝通，由于各國藥品監管機構對此事件的評估及監管要求各有不同，公告發布時間也略有差異。

公司基于風險防范的考慮，于2018年7月13日中午主動發布有關召回在國內外上市的纈沙坦原料藥和使用公司纈沙坦原料藥生產的在國內上市的制劑產品公告。

北京時間2018年7月14日，發布召回本公司在美國上市的纈沙坦制劑產品公告。

四、公司是否及時向藥品監督管理部門報告？

7月6日，公司就出口纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質的情況向國內藥監部門進行了報告。

五、本次召回涉及哪些制劑生產企業？如何查詢需要召回的產品？

國內涉及使用公司纈沙坦原料藥的共有6家制劑企業，湖南千金湘江藥業股份有限公司生產的纈沙坦制劑產品尚未出廠，其他5家生產企業的上市產品中NDMA超出限值，分別是重慶康刻爾制藥有限公司、江蘇萬高藥業股份有限公司、山東益健藥業有限公司、海南皇隆制藥股份有限公司、哈爾濱三聯藥業股份有限公司。截止2018年7月23日，公司已完成國內所有原料藥的召回工作。

5家制劑生產企業網站已經公開相關召回信息，包括企業負責召回的聯系電話。為便于公眾及時掌握正在使用的纈沙坦藥品是否屬于召回范圍，5家生產企業已與信息技術公司合作，在2018年7月26日22時上線了掃碼查詢功能，通過3/4淘寶、天貓、支付寶、阿里健康等手機APP掃描產品追溯碼實現即時查詢，具體情況可以通過查詢企業網站了解。

六、纈沙坦原料藥中為什么會出現雜質NDMA？

基于公司目前的調查，NDMA是按照現行注冊工藝生產過程中產生的意料之外的微量工藝雜質。原因是在特定的工藝中，溶劑降解產生的微量雜質與后一步試劑產生的副反應。現行工藝經過相關國家藥品監管部門批準。NDMA（N-亞硝基二甲胺）分子式C2H6N2O，分子量74.08，黃色液體，可溶于水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，由二甲胺與亞硝酸鹽在酸性條件下反應而生成。該物質在環境中廣泛存在。

七、纈沙坦原料藥為什么要改變工藝？變更過程是否合規？

公司原有工藝存在工藝轉化率低、“三廢”產生量大、異構體雜質水平波動等問題。改變纈沙坦原料藥生產工藝后，工藝轉化率提高約30%、“三廢”產生量降低約30%、異構體雜質也得到了有效控制。基于上述原因，公司于2012年開始，按照相關國家藥品監管部門工藝變更的法規要求，將工藝變更為現行工藝。

八、企業是如何發現纈沙坦原料藥中存在雜質NDMA的？

2018年6月15日，公司在對纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估過程中，發現并檢定其中一未知雜質為N-亞硝基二甲胺（NDMA）。NDMA是按照現行注冊工藝生產過程中產生的意料之外的微量雜質。事件發生之前，各國藥品監管機構均未對該雜質提出檢測要求。

藥物中未知雜質能否檢出主要依賴于人類的認識認知水平，以及檢測手段的發展水平。關于基因毒性雜質的控制指南“ICH M7”2010年被ICH管理委員會正式提出，于2013年定稿，這才逐步引起醫藥業的重視。公司從2004年開始研發纈沙坦，對基因毒性雜質的研究方面是一個逐漸深入的過程；從最初的疊氮殘留研究，到后期的溴化物系列雜質的殘留研究，再到本次NDMA的發現和檢定。鑒于當時的研究和認知水平，基因毒性雜質研究是根據潛在基因毒性警示結構指南開展的，在起始物料、中間體、主成分、主反應副產物及直接使用的試劑這條主線上使用業界通行的排查、檢測手段進行風險評估和控制。由于本次NDMA是溶劑降4/4解物質與后一步的反應試劑反應產生的，且在產品中殘留量極微，按照當時注冊

批準的分析方法無法檢出，也就無法對該基因毒性雜質進行針對性的控制。因此，NDMA這個雜質是隨著產品科學認知深入、科學技術的發展以及檢測手段的提升而新發現的。

2018年7月11日，公司收到EMA所屬機構歐洲藥典委員會（EDQM）的技術交流函件，表示會對NDMA雜質的毒性進行進一步的評估，目前按照ICHM7的要求將纈沙坦中該雜質的可接受限度指標暫定為0.3ppm，由于EMA尚在進行進一步的評估研究，尚未確定最終的可接受限度指標，所以公司前期未做披露。2018年7月29日國家藥監局發布信息，根據毒理學數據推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計算）。

根據國家藥監局發布的信息，除公司纈沙坦原料藥NDMA雜質超出限值外，其他國內纈沙坦原料藥生產企業NDMA雜質檢出值低于限值或者未檢出。經過對公司其他產品的排查，均未發現有NDMA雜質存在。公司將進一步完善基因毒性在研發、工藝變更階段的評估體系，健全“潛在基因毒性雜質研究與風險評估”指導文件，有效指導含有警示結構基因毒性雜質的研究和控制，不斷提高產品品質、避免類似事件再次發生。

公司將繼續密切關注該事項的后續發展，并嚴格按照相關法律法規及時履行信息披露義務。有關公司信息以公司指定披露媒體《中國證券報》、《上海證券報》、《證券時報》、《證券日報》及上海證券交易所網站刊登的公告為準。

敬請廣大投資者注意投資風險。

特此公告。

浙江華海藥業股份有限公司

董事會

2018年7月30日

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